A biotecnologia francesa Generare acelera a busca por novos medicamentos clonando moléculas naturais

A startup francesa de biotecnologia Generare fechou uma ronda inicial de 5 milhões de euros (cerca de 5,5 milhões de dólares às taxas de câmbio atuais) para acelerar o desenvolvimento do que considera uma abordagem altamente escalável para identificar compostos promissores para a descoberta de medicamentos que já existem na natureza. Seu foco é a triagem de moléculas produzidas por microorganismos, mas que poderiam ser reaproveitadas como tratamentos em humanos.

Essas moléculas já foram uma fonte rica de descoberta de medicamentos usando técnicas de descoberta baseadas na química. O exemplo principal é o efeito antibiótico do Penicillium, que foi detectado depois que o mofo cresceu em um laboratório de Petri.

Mas encontrar moléculas menos comuns que possam tornar-se a base para novos antibióticos, anticancerígenos ou outros medicamentos requer um novo tipo de abordagem que possa filtrar grandes quantidades de material genético, diz o cofundador e diretor científico da Generare, Dr. Vincent Libis.

“Temos muito interesse em descobrir moléculas químicas produzidas por bactérias”, explica. “Eles os codificam em genes – que é basicamente (uma) receita genética para (uma) molécula. E então o que estamos procurando são essas receitas genéticas. E nossas tecnologias estão todas focadas na detecção de novas receitas genéticas e em sua manipulação para obter as moléculas que elas codificam.”

“Então (é) muita biologia molecular para sequenciar DNA, cortar e colar DNA, e bioinformática, ou biologia computacional, para fazer a triagem de qual dessas receitas genéticas você deseja seguir primeiro, e o que você espera das moléculas que eles codificam será assim.

Caça às drogas “em escala planetária”

Fundada em outubro de 2022, a startup afirma ter desenvolvido uma técnica que se baseia na clonagem e na biossíntese para quebrar o material genético dos microrganismos em milhões de fragmentos para permitir uma análise mais rápida – tornando muito mais rápida e fácil a identificação de novas moléculas de interesse.

Embora ainda jovem para uma biotecnologia, a Generare já conseguiu identificar mais de mil “receitas genéticas”, como chama as moléculas de interesse, desde que começou a operar sua plataforma de descoberta, há 12 meses. Parte dessa aquisição inicial inclui mais de 100 moléculas químicas “novas”, com algumas delas com atividades antibióticas.

A abordagem adotada depende de ampliar isso para lançar uma rede muito ampla, de modo que possa vasculhar massas de material genético para encontrar a minoria de compostos úteis escondidos em meio à sujeira.

“Como essas moléculas são muito bem-sucedidas, quanto mais você encontrar, mais chances terá de encontrar o próximo medicamento de um bilhão de dólares, basicamente”, disse o CEO e cofundador Guillaume Vandenesch ao TechCrunch. “É como se você estivesse jogando um jogo de tabuleiro e tentando obter um duplo seis – mas você está jogando cerca de 100 ou 1.000 dados de cada vez.

A Generare baseia-se em cerca de uma década de trabalho da Libis em engenharia genética que sustenta a sua abordagem. Essencialmente, o método envolve extrair DNA extraído de um microrganismo que codifica uma molécula natural, colocar a receita genética em um laboratório e produzir (ele chama isso de impressão) a molécula em um tubo de ensaio – “onde você pode realmente interrogá-la”.

A startup afirma que este método permite explorar toda a diversidade química dos micróbios. Ele também fala sobre sua plataforma que permite a digitalização de novas receitas genéticas “em escala planetária” como resultado da eficiência com que é capaz de conduzir a pesquisa.

“Se você quiser explorar todo o mapa das moléculas naturais que são produzidas por micróbios, você precisa de uma tecnologia extremamente eficiente e extremamente econômica”, enfatiza Vandenesch.

O sequenciamento de DNA tem sido usado no desenvolvimento de medicamentos há cerca de 15 anos, segundo Libis. Mais recentemente, há cerca de cinco anos, uma onda de startups começou a usar o sequenciamento de DNA para extrair especificamente moléculas naturais. A Generare pretende melhorar os esforços anteriores, acelerando a análise do material genético.

Está patenteando sua abordagem e o que Libis chama de “a implementação mais matematicamente eficiente” dela.

“O que trazemos para a mesa, a tecnologia realmente diferenciadora, é aquela em que escala podemos fazer isso”, disse ele ao TechCrunch. “Nós realmente temos uma capacidade muito mais rápida de passar de uma receita genética – desconhecida – a uma molécula em um tubo de ensaio. E isto é possibilitado pela nossa, digamos assim, tecnologia de clonagem, que apenas separa os filamentos de ADN que contêm esta receita genética muito rapidamente numa estirpe de laboratório para que possamos expressar e depois caracterizar a atividade.”

Ele compara o processo à remoção de uma venda que revela a diversidade genética das moléculas. Ao fazer isso em escala, a startup pode organizar e agrupar compostos em grupos que parecem iguais; grupos que fabricam moléculas já patenteadas (que evita); e grupos que parecem codificar moléculas promissoras. “Portanto, você tem uma pesquisa muito mais ordenada que é possibilitada por isso – usando o DNA como guia”, acrescenta.

“Trabalhei durante quase 10 anos para encontrar uma solução para a velocidade com que poderíamos pegar um pedaço de DNA e levá-lo para outra cepa de laboratório, o que foi o gargalo de todo esse processo”, continua Libis. “Nós tropeçamos em uma solução – onde ganhamos uma capacidade muito mais rápida de transferir esses genes. E foi isso que motivou o início da empresa.

“Esse é o nosso elemento realmente diferenciador… Portanto, é apenas muita pesquisa”, acrescenta.

Cavando na sujeira

Os solos são a escolha inicial da Generare para ampliar esta busca de moléculas naturais devido à quantidade de microrganismos que contêm e à antiga “guerra” de sobrevivência/supremacia que tem sido travada entre as inúmeras entidades microscópicas que vivem no solo. Incentiva o desenvolvimento de novas proteções químicas contra bactérias, fungos ou outras ameaças.

“No solo, você tem 1.000 espécies (de bactérias) por grama e isso está em todo o planeta”, diz Libis, acrescentando: “Esta guerra é (travada) através de armas químicas – que são essas moléculas – e por isso elas têm sido ‘inovando’, a guerra já dura centenas de milhões de anos.”

Identificar mais da “química realmente poderosa” que evoluiu através de processos naturais, por meio dos quais uma entidade biológica desenvolve uma ferramenta “para mexer com a biologia de outro organismo”, e colocá-la em “bom uso” no corpo humano é a missão central da Generare.

“Essas bactérias evoluíram durante 400 milhões de anos. Provavelmente inventaram muitas coisas que poderiam ser muito valiosas para nós”, acrescenta Vandenesch. “Existem tantos organismos orgânicos diferentes que estão adaptados a tantas condições diferentes… basicamente, existe um tesouro pronto para ser descoberto.”

Além dos micróbios do solo, a startup afirma que os ambientes marinhos oferecem outro vasto terreno de caça onde pode aplicar a sua abordagem.

“O que é realmente interessante, de certa forma, é que conhecemos apenas 3% de todos esses produtos químicos que são produzidos por micróbios”, acrescenta Libis.
“(A humanidade) descobriu apenas 3%… portanto, um grande reservatório ainda precisa ser explorado.”

“Sabemos que encontramos apenas 3% porque vemos 97% mais genes do que moléculas conhecidas.”

Industrializando uma década de pesquisa

Até agora, a Generare conseguiu um acordo com a empresa francesa de biotecnologia Aurobac Therapeutics para testar a sua tecnologia. É uma empresa focada no desenvolvimento de novos antibióticos.

O novo financiamento inicial será usado para industrializar a sua abordagem de transferência de genes, para que possa descobrir como aumentar a escala, transformando os seus processos baseados em laboratório numa linha de produção mais semelhante a uma fábrica – tão enxuta e simplificada quanto possível.

“A visão é explorar em escala planetária o que costumava ser a modalidade de maior sucesso na história da indústria farmacêutica e da agroquímica”, diz Libis. “Mas basicamente, nos próximos dois anos, estamos apenas tentando prepará-lo para o horário nobre – para onde iremos atrás do mundo inteiro, basicamente.”

O seu modelo de negócio irá levá-lo a envolver-se no “co-desenvolvimento” de medicamentos com empresas farmacêuticas – com o objectivo de obter um retorno sobre quaisquer “valiosas moléculas bioactivas” que tenha trazido à atenção dos seus parceiros.

Dados os longos prazos envolvidos na introdução de novos medicamentos no mercado, a Generare confirma que a startup procurará angariar mais financiamento, provavelmente dentro de alguns anos.

“Nosso sonho é que em 18 meses tenhamos a planta do corpo docente, sabe, metro por metro, exatamente o que cada etapa está fazendo e quais equipamentos são necessários”, acrescenta. “Então é para isso que estaremos arrecadando fundos – para construir isso na vida real.”

A empresa também acredita que a sua plataforma também poderá ter aplicações noutros setores, como o apoio ao desenvolvimento de novos agroquímicos com moléculas naturais para substituir pesticidas e inseticidas tradicionais. Poderia até haver usos na indústria de cosméticos. Mas o seu foco inicial está nos produtos farmacêuticos, onde existe uma necessidade premente.

A resistência aos antibióticos é um problema crescente, por isso há uma clara necessidade de repensar a descoberta de medicamentos. No entanto, Libis também alerta que a questão principal é o modelo de negócio falido, que exige que os governos intervenham com subsídios se a humanidade quiser evitar uma crise total de fracasso no tratamento.

“Os antibióticos são apenas um mercado falido”, diz ele. “Economicamente, é muito difícil ter um modelo de negócio viável quando se descobrem antibióticos. É uma grande mercadoria quando você os possui. E também, as pessoas não usam os mais poderosos, por isso as empresas que os descobrem têm dificuldade em recuperar as suas despesas de I&D. Portanto, o que precisamos é, de facto, principalmente de uma resposta governamental – à escala da UE, à escala dos EUA – que injete alguma garantia de que a empresa que investe em I&D e em antibióticos obterá um retorno do seu investimento.”

“Há esperança”, acrescenta. “Existe a Lei PASTEUR nos EUA que poderá ser aprovada e oferecer este tipo de garantia, e a UE também está a trabalhar activamente. Mas é realmente urgente que algo aconteça aí. Então, por enquanto, estamos assumindo o risco e conseguimos convencer os nossos investidores de que deveríamos trabalhar nesta atividade, que o cenário vai mudar e que haverá subsídios para compensar. Mas é uma luta diária.”

“Durante dois anos conseguiremos dobrá-los. Mas dentro de cinco anos, se nada mudar em algum momento, seremos forçados a voltar a concentrar-nos também em indicações mais garantidas.”

Os investidores na semente da Generare incluem Teampact.ventures, Galion.exe e VIVES Partners apoiados pela UE. Synbioven, Saras Capital e Better Angle também participaram, juntamente com vários business angels.

Com tantas moléculas à espreita em algum lugar esperando para serem descobertas, a Generare não parece preocupada com os concorrentes atacando os tesouros da natureza antes de ter a chance de aplicar sua metodologia de peneiração em alta escala. Mas verifica nomes como Hexagon Biosciences e LifeMine Therapeutics, com sede nos EUA, como jogando na mesma arena.